Sindrome di Kabuki: una ricerca dell’Università di Trento apre nuove prospettive, anche terapeutiche, con la scoperta sulla cromatina

TRENTO. Ritardo della crescita, ipotonia muscolare, anomalie cranio-facciali, deficit cognitivo e cardiopatie: sono alcune delle manifestazioni della sindrome di Kabuki. Si tratta di una patologia causata da mutazioni di un gene (Kmt2d), che codifica una proteina chiamata Mll4, coinvolta nell’organizzazione della cromatina, il complesso di Dna e proteine contenuto nel nucleo delle cellule.

Una novità promettente arriva ora da una ricerca di cui l’Università di Trento è capofila. Studiando la malattia e le sue cause, il team è riuscito a svelare un meccanismo finora sconosciuto che collega le alterazioni della cromatina ai difetti nella risposta cellulare agli stimoli meccanici.

Il risultato è frutto di una ricerca durata quattro anni e di un approccio multidisciplinare, che ha richiesto una collaborazione internazionale. Al progetto hanno partecipato centri di ricerca specializzati in malattie genetiche, biologia cellulare e biologia molecolare, con il contributo anche di fisici esperti in fotonica, meccanica e modellistica computazionale.

Lo studio offre così una nuova chiave di lettura della sindrome e apre la strada a potenziali prospettive terapeutiche di una malattia rara che ad oggi colpisce circa una persona ogni 30mila. L’attenzione dei ricercatori si è concentrata in particolare sulla cromatina: studiandone la biologia, il team ha individuato per la prima volta il suo ruolo nella regolazione della risposta del nucleo cellulare agli stimoli meccanici e nella modulazione della funzionalità di tessuti e organi.

Non è però l’unica novità emersa. La ricerca dimostra per la prima volta anche come l’alterazione meccanica del nucleo sia direttamente collegata all’insieme dei meccanismi biologici, fisici e chimici attraverso i quali si manifesta la sindrome di Kabuki.

Questa attività scientifica nasce dalla collaborazione tra numerosi enti di ricerca e università italiane e internazionali: l’Università di Trento, con i dipartimenti Cibio e di Fisica, la Fondazione Bruno Kessler, l’Istituto Italiano di Tecnologia, l’Istituto Fondazione di Oncologia Molecolare (Ifom Ets), il Politecnico federale di Zurigo (Eth), l’Università Federico II di Napoli e l’Università e l’Ospedale di Montpellier.

A pubblicare i risultati è la prestigiosa rivista scientifica 'The Embo Journal', con l’articolo dal titolo “Chromatin condensates tune nuclear mechanosensing and preserve nuclear integrity to prevent cGAS activation”. L'articolo vede Sarah D’Annunzio come prima autrice, affiancata dai colleghi del gruppo di Alessio Zippo e da Raffaello Potestio, del Dipartimento di Fisica.

Al centro del lavoro c’è anche lo studio della dimensione meccanica delle cellule, fondamentale per l’organizzazione e il funzionamento dei tessuti. "Sono sottoposte a diversi stimoli meccanici - spiega Alessio Zippo, associato del Dipartimento di Biologia cellulare, computazionale e integrata dell’Università di Trento -. Vengono compresse, stirate e deformate per regolare le diverse funzioni. Per rispondere a queste sollecitazioni, il nucleo cellulare, che custodisce il patrimonio genetico, deve adattarsi senza perdere la propria integrità". 

Ed è proprio qui che entra in gioco Mll4. "Abbiamo dimostrato -  prosegue - che la proteina Mll4 non regola soltanto l’espressione dei geni, ma contribuisce anche a proteggere il nucleo cellulare dagli stress meccanici a cui è sottoposto in molteplici tessuti. In sintesi, Mll4 funziona da meccanismo di protezione, sensore meccanico di segnali all’interno del nucleo, permettendo quindi allo stesso di rispondere agli stimoli ricevuti dalla cellula, mantenendo la propria integrità a protezione del genoma. Quando questa proteina è meno abbondante o alterata, come nel caso della sindrome di Kabuki, il nucleo è più fragile e le cellule sono più soggette alla rottura dell’involucro nucleare che protegge il patrimonio genetico, causando l’attivazione della via di segnalazione cGAS/Sting che può a sua volta portare alla morte cellulare".

È proprio questo meccanismo ad aprire uno scenario interessante sul fronte terapeutico. I ricercatori hanno infatti dimostrato che, nei modelli sperimentali della sindrome di Kabuki, l’inibizione farmacologica di questa via di segnalazione riduce il fenomeno, "suggerendo una potenziale strategia terapeutica per la malattia e per altre patologie caratterizzate da fragilità nucleare, inclusi alcuni tipi di tumori", sottolinea il coordinatore del progetto di ricerca.

"Gli inibitori — conclude Zippo — agiscono sul segnale scatenato in risposta alla rottura del nucleo, riuscendo così a interrompere questo ciclo".

La ricerca è stata sviluppata nell’ambito di una collaborazione sostenuta dai programmi europei ChromRare (azioni Marie Skłodowska-Curie, con coordinamento UniTrento) e ivBM (Eic Pathfinder, incentrato sulla Brillouin Microscopy per la diagnostica). Il lavoro è stato reso possibile anche grazie al supporto dell’Associazione italiana sindrome di Kabuki (Aisk) e della corrispettiva associazione francese Ask.