"Danni da radiazione: resistenza cellule influenzata da proprietà meccaniche del Dna",  lo studio Unitn-Tifpa: "Nuove prospettive verso radioterapia più efficace"

TRENTO. Danni da radiazione: l’analisi e la modellizzazione al computer suggeriscono che la resistenza delle cellule alle radiazioni sia influenzata dalle proprietà meccaniche della struttura del Dna, e uno studio dell'Università di Trento e Infn-Tifpa apre nuove prospettive nel lungo percorso della ricerca verso una radioterapia più efficace e mirata.

Ma facciamo un passo indietro. Come un vecchio cavo del telefono attorcigliato, viene specificato, il Dna nelle nostre cellule è avvolto su se stesso con maggiore o minore tensione, sia per potersi compattare all’interno del nucleo, sia come conseguenza dei processi biologici che lo riguardano da vicino, come la trascrizione e la duplicazione.

Si tratta quindi di una struttura "meccanica dinamica" ed è proprio il modo in cui si torce, uno dei fattori che possono decidere il suo destino di fronte all’impatto della radiazione: in alcuni casi la sua forma naturale lo protegge, in altri lo condanna a spezzarsi più facilmente.

Conoscere come il Dna super avvolto reagisce meccanicamente ai danni da radiazione, quindi, può contribuire all’obiettivo della ricerca scientifica di rendere le radioterapie più efficaci nel contrasto alle patologie oncologiche.

A osservare il problema dell’impatto delle radiazioni sulle cellule da una prospettiva diversa – quella della risposta meccanica e della stabilità strutturale del loro Dna – è come detto uno studio realizzato da un gruppo di ricerca composto da Manuel Micheloni, Raffaello Potestio e Lorenzo Petrolli del Dipartimento di Fisica dell'Università di Trento e dell'Infn-Tifpa.

Il lavoro, nello specifico, segue un filone di ricerca nel quale il gruppo trentino è già attivo con precedenti pubblicazioni, ma ora l’attenzione si concentra su aspetti diversi: lo studio parte dal presupposto che il Dna non è un bersaglio “passivo” ma, al contrario, il modo in cui la molecola è avvolta, attorcigliata su se stessa, e il modo in cui reagisce nelle prime fasi che seguono all'irradiazione, possono giocare un ruolo significativo nel determinare se un danno da radiazioni si trasformerà in una rottura definitiva del filamento.

Il risultato? Che si tratta di un’informazione preziosa per chi, nell’ambito della ricerca scientifica di base, lavora per migliorare in futuro la precisione delle radiazioni, o per mitigarne le conseguenze, soprattutto in ambito terapeutico.

"Il nostro obiettivo in questa ricerca è analizzare se e come la naturale torsione del Dna influenzi la stabilità della doppia elica, quando questo viene sottoposto a radiazione" spiega Raffaello Potestio, principal investigator del gruppo e coautore dello studio.

"Questa tensione interna – prosegue – agisce accumulando stress meccanico nella molecola. Ci interessa capire come questo favorisca o meno il processo di frattura. Il Dna super-avvolto assume infatti una forma ad asola, nelle cui estremità, chiamate apical loops, si verifica una forte piegatura della doppia elica che viene dunque sottoposta a forti stress locali. In questi punti la probabilità di rottura è significativamente più alta rispetto alle zone più rilassate della struttura".

La ricerca, nello specifico, ha adottato un approccio ben collaudato, quello della modellizzazione computazionale, ma indirizzando lo sguardo su un aspetto diverso dalla radiazione stessa.

A spiegarlo nel dettaglio è Manuel Micheloni, primo autore della ricerca che specifica come nel lavoro siano stati approfonditi alcuni aspetti controversi, emersi da precedenti ricerche sperimentali.

"Se la radiazione colpisce il Dna creando una lesione complessa – osserva Micheloni – la tensione del superavvolgimento può accelerare la separazione definitiva dei filamenti, rendendo la molecola più fragile. Infatti, se il taglio provocato dalla radiazione avviene su entrambi i filamenti complementari di Dna, la resistenza strutturale naturale dipende dalla 'distanza di sfasamento' tra queste due rotture e dal grado di torsione della molecola in quel punto".

Cosa si evince? "Se i due tagli sono sufficientemente lontani tra loro – spiega – la doppia elica tiene. Se invece sono vicini, entro poche coppie di basi, la tensione meccanica contribuisce a strappare il Dna. Quindi più le rotture sono vicine r più la tensione del superavvolgimento tira e separa i filamenti in modo irreversibile".

Ad essere effettuate sono state poi delle simulazioni al computer in cui, come specifica Lorenzo Petrolli del Dipartimento di Fisica Unitn è stata notata "una forte asimmetria" tra ciò che avviene nel caso di un superavvolgimento positivo o, al contrario, di uno negativo. In altri termini? Là dove la torsione in eccesso avvolge in modo più stretto i due filamenti di Dna, rispetto a dove, invece, l’elica del Dna è più “lasca”.

"Se il DNA è troppo avvolto – osserva Petrolli – questo rende la molecola molto più fragile. Se al contrario è leggermente allentato, questo non aumenta la probabilità di rottura e può addirittura stabilizzare la molecola rispetto a un’elica rilassata. Potrebbe trattarsi di una sorta di strategia 'difensiva' della biologia, di cui abbiamo potuto constatare e testare l’efficacia nelle nostre simulazioni di dinamica molecolare. Questo approccio ci ha permesso di osservare processi che avvengono su scale nanometriche e tempi brevissimi, impossibili da vedere con i normali strumenti di indagine sperimentale, agendo come un microscopio virtuale ad altissima risoluzione".

A tracciare un quadro complessivo dello studio, e delle sue implicazioni mediche, è Raffaello Prestio che sottolinea come sia stato "aggiunto un piccolo tassello" alla comprensione più generale dei meccanismi fondamentali di funzionamento e di eventuale riparazione delle cellule danneggiate da radiazioni.

"Comprendere questo processo – conclude Prestio – anche su scala nanometrica con l’aiuto delle simulazioni numeriche, potrebbe portare la ricerca in futuro a governare meglio dall’esterno la capacità di resistenza delle cellule. È qualcosa di estremamente utile e importante nel quadro delle attività di radioterapia: capire quali zone del Dna sono più fragili in base alla loro forma e sequenza potrebbe aiutare, ad esempio, a prevedere meglio l'efficacia dei trattamenti radioterapici contro il cancro".