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La lotta senza sconfitti: il microbiota e il sistema immunitario

Nella puntata precedente abbiamo parlato di come l’immunoterapia possa amplificare la risposta dell’organismo contro il cancro con risultati incredibili. Ci resta ancora da chiarire perchè l’immunoterapia sia così efficace per certi pazienti, mentre non sortisce nessun effetto in altri. Gli esperti stanno cercando in lungo e in largo per spiegare questa strana eterogeneità nella risposta alla terapia. Impresa ardua, se consideriamo che nessun paziente è uguale all’altro. Nuovi studi suggeriscono che non dipenda nemmeno dalle nostre stesse cellule: mai sentito parlare di microbiota?
Dal blog di Open Wet Lab - 21 febbraio 2018 - 18:33

Quante volte ho visto quella pubblicità in TV in cui una mamma premurosa professa di proteggere i suoi bambini da germi usando qualche intruglio igienizzante che sconfigge ben il 99% dei batteri presenti sul pavimento, sui vestiti o su qualunque altro oggetto a rischio di essere assaggiato da un vorace figliolo al pascolo per la casa. In realtà la mamma potrebbe anche darsi pace: di microbi nelle nostre case ce ne sono a miliardi e l’1% dei superstiti (milioni!) sono più che sufficienti per ripopolare ogni angolino in un battibaleno. Se state già correndo in giro per il salotto alla ricerca della fonte di tutti questi inquilini indesiderati, dovete solamente guardarvi dentro. Infatti l’Home Microbiome Project ha dimostrato che la popolazione batterica di una casa riflette essenzialmente quella dei suoi abitanti.

 

Ogni essere umano è colonizzato da migliaia di specie diverse di batteri e funghi, una popolazione eterogenea che viene chiamata il microbiota umano - si stima che arrivi a pesare fino a 3 chili, più del peso medio di un cervello! Dai batteri che formano la placca dei denti a quelli che popolano il nostro intestino, sappiamo che sono lì da tantissimo tempo, ma iniziamo a capirne la diversità e l’importanza solo da poco, da quando le tecnologie di sequenziamento del DNA sono diventate molto più efficienti ed economiche. Infatti se prima era necessario coltivare in laboratorio i diversi ceppi batterici isolati, oggi possiamo “leggere” il DNA presente in campioni umani e, grazie a sofisticati algoritmi e metodi computazionali, distinguere le diverse specie in base alle caratteristiche dei loro geni. Questo nuovo tipo di analisi, che viene definito metagenomica, ha permesso di scoprire molti più tipi di batteri, anche quelli che non vogliono saperne di crescere in provetta, e di studiarli più a fondo. Il tutto lavorando molto di più con i computer e molto meno con maleodoranti campioni fecali.

 

Ma cosa ci fanno tutti questi microorganismi addosso a noi? L’uomo e i suoi microbi si sono evoluti insieme fino a raggiungere una convivenza simbiotica, vantaggiosa per entrambi: in cambio di un habitat sicuro e ricco di nutrienti, i batteri ci aiutano tenendo a bada infezioni di specie patogene, digerendo per noi alcuni cibi e molto molto altro. I più recenti studi di metagenomica stanno portando alla luce come l’influenza dei nostri batteri sul corpo umano vada ben oltre la semplice regolarità intestinale. Ad esempio, è stato visto che topi con sintomi simili alla depressione o all’autismo hanno un microbioma intestinale alterato e topi sani sottoposti al trapianto di microbi dall’intestino di pazienti depressi iniziano a sviluppare i sintomi associati con la malattia. Ma è vero anche il contrario: è stato dimostrato che il trapianto di “batteri sani” nei topi depressi ha la stessa efficacia del trattamento con farmaci anti-depressivi. Insomma sembra che i microbi intestinali comunichino con il cervello. È stato provato che i batteri intestinali producono neurotrasmettitori come serotonina o dopamina, che influenzano l’umore.

 

Questa connessione sembra plausibile dal punto di vista evolutivo: alcuni studiosi speculano che i batteri potrebbero aver imparato a “controllare” il comportamento dell’ospite perchè gli umani più felici sono anche più socievoli, aumentando così le probabilità di colonizzazione di un nuovo individuo. (Per saperne di più su come il microbiota controlli la mente, un video bellissimo - con sottotitoli in italiano!).  Più prevedibile - e forse meno inquietante - è l’azione del microbiota sul sistema immunitario. Per evitare di farsi ammazzare, il microbiota ha imparato a trasmettere segnali regolatori alle cellule immunitarie che ne permettono la corretta specializzazione.  Si pensa che grazie a questa simbiosi gli animali abbiamo sviluppato il sistema immunitario adattativo, ovvero capace di mantenere memoria delle infezioni passate e quindi di distinguere i batteri utili da quelli patogeni, diversamente da un sistema antibatterico aspecifico.

 

Se i nostri simbionti sono capaci di istruire le cellule immunitarie è facile immaginare che possano influenzare la risposta all’immunoterapia contro il cancro, che mira a modificare le cellule immunitarie intensificando la loro capacità di riconoscere e uccidere il tumore. Già lo suggerivano alcuni studi sugli animali, ma all’inizio del 2018 una serie di studi pubblicati su Science hanno analizzato il microbioma intestinale di pazienti di tumore sottoposti a immunoterapia con inibitori del checkpoint PD-1. Per tutti i tipi di tumore studiati, grazie ad analisi di metagenomica sono state osservate popolazioni batteriche significativamente diverse tra pazienti che hanno tratto beneficio dalla terapia e pazienti in cui l’anti-checkpoint non ha avuto effetto. In particolare il microbioma dei pazienti responsivi è più ricco di alcune specie come Akkermansia, Faecalibacterium e Bifidobacterium. L’azione immunoregolatrice di queste specie è stata confermata con trapianti fecali dai pazienti a topi con melanoma e trattati con anti-PD-1: è stato visto che in topi colonizzati con i batteri dai pazienti responsivi la terapia è molto più efficace.

 

Si tratta di risultati importanti che non solo mostrano quanto ancora abbiamo da scoprire sui nostri simbionti, ma soprattutto perchè suggeriscono sistemi per portare i benefici incredibili dell’immunoterapia a molti più pazienti: dalla sospensione di trattamenti antibiotici che danneggiano la flora intestinale alla somministrazione dei batteri immunomodulatori.

 

Storicamente il trattamento del cancro è un percorso a tentoni tra chirurgia e chemioterapia con farmaci di prima, seconda, terza linea, finchè qualcosa non funziona: un processo che va a discapito del paziente, che viene sottoposto a terapie aggressive non sempre con successo mentre la malattia continua a progredire, e del sistema sanitario, che spreca tempo e risorse preziose. Con l’accessibilità crescente delle tecnologie di sequenziamento del DNA, i clinici avranno a disposizione sempre più informazioni sul paziente e sulle sue peculiarità, per sviluppare terapie sempre più su misura, con l’avvento della medicina di precisione. Ripensando anche l’immunoterapia in quest’ottica c’è speranza di trasformarla da cura miracolosa per i fortunati a terapia efficace per tutti.

 

 

di Emma Dann

 

 

FONTI

 

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